РАДИАЦИЯ И РИСК
Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра
c 1992 года

Остеотропные радиофармацевтические препараты на основе фосфоновых кислот и 68Ga (обзор)

DOI: 10.21870/0131-3878-2020-29-1-102-119

Тищенко В.К.1, Петриев В.М.1,2, Завестовская И.Н.2, Иванов С.А.1, Каприн А.Д.3

«Радиация и риск». 2020. Том 29. № 1, с.102-119

Сведения об авторах

Тищенко В.К. – вед. научн. сотр., к.б.н.
Петриев В.М. – зав. лаб., д.б.н., проф. НИЯУ МИФИ. Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-71-00; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .
Иванов С.А. – директор, д.м.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Завестовская И.Н. – рук. высшей школы физиков им. Н.Г. Басова, д.ф-м.н. НИЯУ МИФИ.
Каприн А.Д. – ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

1 МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
2 Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Москва
3 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва

Аннотация

Костные метастазы являются причиной значительных болевых ощущений, нарастающих по мере прогрессирования солидного рака и приводящих к резкому снижению качества жизни пациентов. Своевременная и точная диагностика является основным условием, определяющим возможность радикального лечения онкологических больных. На сегодняшний день наиболее информативным методом радионуклидной диагностики является позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). ПЭТ – высокочувствительный неинвазивный метод визуализации биохимических и молекулярных процессов в организме, позволяющий обнаруживать опухолевые поражения в ситуациях, когда структурные изменения не определяются или неспецифичны. В настоящее время для ПЭТ-диагностики метастатического поражения скелета применяются радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) на основе 18F. Их основным недостатком является циклотронный способ получения 18F, что ограничивает использование 18F-содержащих РФЛП. В течение последних 15-17 лет во всём мире отмечается значительный рост интереса к радионуклиду 68Ga. 68Ga – перспективный генераторный радионуклид с оптимальными ядерно-физическими свойствами (Т1/2=68 мин, бета+=89%, E+бетаmax=1,9 МэВ) для создания широкого спектра РФЛП. В представленной работе приведены ядерно-физические, химические и биологические характеристики 68Ga. Особенно подробно в статье освещены подходы к созданию новых остеотропных соединений на основе фосфоновых кислот и 68Ga, определены их преимущества и недостатки. Кроме того, приведена подробная информация об экспериментальном изучении и клиническом опыте применения наиболее перспективных препаратов.

Ключевые слова
галлий-68, фосфоновые кислоты, бисфосфонаты, остеотропные радиофармпрепараты, костные метастазы, радионуклидная диагностика, позитронная эмиссионная томография, этилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(метиленфосфоновая кислота), DOTA, NOTA.

Список цитируемой литературы

1. Coleman R.E. Skeletal complications of malignancy //Cancer. 1997. V. 80, N 8 (Suppl.). P. 1588-1594.

2. Paes F.M., Serafini A.N. Systemic metabolic radiopharmaceutical therapy in the treatment of metastatic bone pain //Semin. Nucl. Med. 2010. V. 40, N 2. P. 89-104.

3. Yu H.H.M., Tsai Y.Y., Hoffe S.E. Overview of diagnosis and management of metastatic disease to bone //Cancer Control. 2012. V. 19, N 2. P. 84-91.

4. Петриев В.М., Тищенко В.К., Красикова Р.Н. 18F-ФДГ и другие меченые производные глюкозы для использования в радионуклидной диагностике онкологических заболеваний (обзор) //Химико-фармацевтический журнал. 2016. Т. 50, № 4. С. 3-14.

5. Ogawa K., Saji H. Advances in drug design of radiometal-based imaging agents for bone disorders //Int. J. Mol. Imaging. 2011. V. 2011. P. 537687.

6. Куликов В.А., Беляева Л.Е. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток //Вестник ВГМУ. 2013. Т. 12, № 2. С. 6-18.

7. Pavlova N.N., Thompson C.B. The emerging hallmarks of cancer metabolism //Cell Metab. 2016. V. 23, N 1. P. 27-47.

8. Smith T.A. Mammalian hexokinases and their abnormal expression in cancer //Br. J. Biomed. Sci. 2000. V. 57, N 2. P. 170-178.

9. Jadvar H., Desai B., Conti P.S. Sodium 18F-fluoride PET/CT of bone, joint and other disorders //Semin. Nucl. Med. 2015. V. 45, N 1. P. 58-65.

10. Segall G., Delbeke D., Stabin M.G., Even-Sapir E., Fair J., Sjdak R., Smith G.T. SNM practice guideline for sodium 18F-fluoride PET/CT bone scans 1.0 //J. Nucl. Med. 2010. V. 51, N 11. P. 1813-1820.

11. Rösch F. Past, present and future of 68Ge/68Ga generators //Appl. Radiat. Isot. 2013. V. 76. P. 24-30.

12. Ларенков А.А., Кодина Г.Е., Брускин А.Б. Радионуклиды галлия в ядерной медицине: радиофармацевтические препараты на основе изотопа 68Ga //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2011. Т. 56, № 5. С. 56-73.

13. Yano Y., Anger H.O. A gallium-68 positron cow for medical use //J. Nucl. Med. 1964. V. 5. P. 484-487.

14. Velikyan I. Prospective of 68Ga-radiopharmaceutical development //Theranostics. 2014. V. 4, N 1. P. 47-80.

15. Jalilian A.R. An overview on Ga-68 radiopharmaceuticals for positron emission tomography applications //Iran J. Nucl. Med. 2016. V. 24, N 1. P. 1-10.

16. Lange R., ter Heine R., Knapp R., de Klerk J.M.H., Bloemendal H.J., Hendrikse N.H. Pharmaceutical and clinical development of phosphonate-based radiopharmaceuticals for the targeted treatment of bone metastases //Bone. 2016. V. 91. P. 159-179.

17. Green J.R. Antitumor effects of bisphosphonates //Cancer 2003. V. 97, N 3 (Suppl.). P. 840-847.

18. Jiang P., Zhang P., Mukthavaram R., Nomura N., Pingle S.C., Teng D., Chien S., Guo F., Kesari S. Anticancer effects of nitrogen-containing bisphosphonates on human cancer cells //Oncotarget. 2016. V. 7, N 36. P. 57932-57942.

19. Mirzaei A., Jalilian A.R., Badbarin A., Mazidi M., Mirshojaei F., Geramifar P., Beiki D. Optimized production and quality control of 68Ga-EDTMP for small clinical trials //Ann. Nucl. Med. 2015. V. 29. P. 506-511.

20. Dewanjee M.K., Hnatowich D.J., Beh R. New 68Ga-labeled skeletal-imaging agents for positron scintigraphy //J. Nucl. Med. 1976. V. 17, N 11. P. 1003-1007.

21. Toegel S., Wadsak W., Mien L.K., Viernstein H., Kluger R., Eidherr H., Haeusler D., Kletter K., Dudczak R., Mitterhauser M. Preparation and pre-vivo evaluation of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [(68)Ga]-EDTMP formulations //Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. V. 68, N 2. P. 406-412.

22. Петриев В.М., Тищенко В.К., Сморызанова О.А., Скворцов В.Г. Фармакокинетика N,N,N’N’-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновой кислоты), меченной галлием-68, в организме интактных крыс //Химико-фармацевтический журнал. 2017. Т. 51, № 5. С. 3-8.

23. Mitterhauser M., Toegel S., Wadsak W., Lanzenberger R.R., Mien L.K., Kuntner C., Wanek T., Eidherr H., Ettlinger D.E., Viernstein H., Kluger R., Dudczak R., Kletter K. Pre vivo, ex vivo and in vivo evaluations of [68Ga]-EDTMP //Nucl. Med. Biol. 2007. V. 34, N 4. P. 391-397.

24. Петриев В.М., Тищенко В.К., Степченкова Е.Д., Завестовская И.Н., Шегай П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Влияние носителя галлия в составе препарата 68Ga-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновая кислота) на его поведение в организме лабораторных животных //Краткие сообщения по физике ФИАН. 2019. Т. 46, № 2. С. 31-38.

25. Fellner M., Riss P., Loktionova N., Zhernosekov K., Thews O., Geraldes C.F.G.C., Kovacs Z., Lukeš I., Rösch F. Comparison of different phosphorus-containing ligands complexing 68Ga for PET-imaging of bone metabolism //Radiochim. Acta. 2011. V. 99. P. 43-51.

26. Pfannkuchen N., Meckel M., Bergmann R., Bachmann M., Bal C., Sathekge M., Mohnike W., Baum R.P., Rösch F. Novel radiolabeled bisphosphonates for PET diagnosis and endoradiotherapy of bone metastases //Pharmaceuticals (Basel). 2017. V. 10, N 2. P. E45.

27. Тищенко В.К., Петриев В.М., Михайловская А.А., Степченкова Е.Д., Тимошенко В.Ю., Постнов А.А., Завестовская И.Н. Экспериментальное изучение биораспределения новых остеотропных соединений на основе фосфоновых кислот и галлия-68 //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019. Т. 168, № 12. С. 739-743.

28. Tishchenko V.K., Petriev V.M., Mikhailovskaya A.A., Smoryzanova O.A., Postnov A.A. The biodistribution of a new bone-seeking agent based on pentaphosphonic acid and gallium-68 in tumor-bearing rats //IOP Conf. Series: Journal of Physics: Conf. Series. 2019. V. 1189. P. 012042.

29. Цебрикова Г.С., Баулин В.Е., Калашникова И.П., Рагулин В.В., Завельский В.О., Марук А.Я., Лунев А.С., Клементьева О.Е., Кодина Г.Е., Цивадзе А.Ю. Цикленсодержащие фосфоновые кислоты как компоненты остеотропных радиофармпрепаратов 68Ga //Журнал общей химии. 2015. Т. 85, № 9. С. 1490-1498.

30. Цебрикова Г.С., Барсамян Р.Т., Соловьев В.П., Кудряшова З.А., Баулин В.Е., Ван Ю., Цивадзе А.Ю. Изучение комплексообразования нитрата галлия(III) с 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(метиленфосфоновой кислотой) //Известия Академии наук. Серия химическая. 2018. № 12. С. 2184-2187.

31. Кабачник И.М., Медведь Т.Я., Бельский Ф.И., Писарева С.А. Синтез и кислотно-основные и комплексообразующие свойства 1,4,7,10-тетракис (дигидроксифосфорилметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекана //Вестник Академии наук СССР. Отделение химических наук. 1984. V. 33. P. 777-782.

32. Dho S.H., Choi S., Kim S., Cho E., Lee S., Jung S., Lim J. 68Ga labeling of DOTMP using freeze-dried kit for the imaging of bone metastasis //Proceedings of the KNS 2015 Fall Meeting, (pp. 1CD-ROM). Korea: KNS, 2015.

33. Jaswal A.P., Meena V.K., Prakash S., Pandey A., Singh B., Mishra A.K., Hazari P.P. [68Ga]/[188Re] complexed [CDTMP] trans-1,2-cyclohexyldinitrilotetraphosphonic acid as a theranostic agent for skeletal metastases //Front. Med. 2017. V. 4. P. 72.

34. Кодина Г.Е., Малышева А.О., Клементьева О.Е. Остеотропные радиофармпрепараты в технологиях российской ядерной медицины //Известия Академии наук. Серия Химическая. 2016. Т. 65, № 2. С. 350-362.

35. Лунёв А.С., Клементьева О.Е., Лунёва К.А., Жукова М.В., Малышева А.О. Сравнение качественной и количественной характеристик ПЭТ-визуализации экспериментальной костной патологии с применением 68Ga-оксабифора и Na18F //Саратовский научно-медицинский журнал 2017. Т. 13, № 4. P. 886-891.

36. Ogawa K., Mukai T., Inoue Y., Ono M., Saji H. Development of a novel 99mTc-chelate-conjugated bisphosphonate with high affinity for bone as a bone scintigraphic agent //J. Nucl. Med. 2006. V. 47. P. 2042-2047.

37. Martell A.E., Motekaitis R.J., Clarke E.T., Delgado R., Sun Y., Ma R. Stability constants of metal complexes of macrocyclic ligands with pendant donor groups //Supramol. Chem. 1996. V. 6. P. 353-363.

38. Imberti C., Chen Y.L., Foley C.A., Ma M.T., Paterson B.M., Wang Y., Young J.D., Hider R.C., Blower P.J. Tuning the properties of tris(hydroxypyridinone) ligands: efficient 68Ga chelators for PET imaging //Dalton Trans. 2019. V. 48, N 13. P. 42994313.

39. Spang P., Herrmann C., Roesch F. Bifunctional gallium-68 chelators: past, present and future //Semin. Nucl. Med. 2016. V. 46, N 5. P. 373-394.

40. Kubicek V., Rudovsky J., Kotek J., Hermann P., Vander Elst L., Muller R.N., Kolar Z.I., Wolterbeek H.T., Peters J.A., Lukes I. A bisphosphonate monoamide analogue of DOTA: a potential agent for bone targeting //J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127, N 47. P. 16477-16485.

41. Vitha T., Kubicek V., Hermann P., Elst L.V., Muller R.N., Kolar Z.I., Wolterbeek H.T., Breeman W.A., Lukes I., Peters J.A. Lanthanide(III) complexes of bis(phosphonate) monoamide analogues of DOTA: bone-seeking agents for imaging and therapy //J. Med. Chem. 2008. V. 51, N 3. P. 677-683.

42. Meckel M., Fellner M., Thieme N., Bergmann R., Kubicek V., Rösch F. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models //Nucl. Med. Biol. 2013. V. 4. P. 823-830.

43. Fellner M., Biesalski B., Bausbacher N., Kubicek V., Hermann P., Rosch F., Thews O. (68)Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter //Nucl. Med. Biol. 2012. V. 39, N 7. P. 993-999.

44. Fellner M., Baum R.P., Kubicek V., Hermann P., Lukes I., Prasad V., Rosch F. PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with (68)Ga-bisphosphonates: first human study //Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2010. V. 37, N 4. P. 834.

45. Guleria M., Das T., Amirdhanayagam J., Shinto A.S., Kamaleshwaran K.Km., Pandian A., Sarma H.D., Dash A. Convenient formulation of 68Ga-BPAMD patient dose using lyophilized BPAMD kit and 68Ga sourced from different commercial generators for imaging of skeletal metastases //Cancer Biother. Radiopharm. 2019. V. 34, N 2. P. 67-75.

46. Meckel M., Kubiček V., Hermann P., Miederer M., Rösch F. A DOTA based bisphosphonate with an albumin binding moiety for delayed body clearance for bone targeting //Nucl. Med. Biol. 2016. V. 43, N 11. P. 670-678.

47. Ogawa K., Takai K., Kanbara H., Kiwada T., Kitamura Y., Shiba K., Odani A. Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent //Nucl. Med. Biol. 2011. V. 38, N 5. P. 631-636.

48. Meckel M., Bergmann R., Miederer M., Roesch F. Bone targeting compounds for radiotherapy and imaging: *Me(III)-DOTA conjugates of bisphosphonic acid, pamidronic acid and zoledronic acid //EJNMMI Radiopharm. Chem. 2016. V. 1, N 1. P. 14.

49. Papapoulos S.E. Bisphosphonates: how do they work? //Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. V. 22. P. 831-847.

50. Rogers M.J. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates //Calcif. Tissue Int. 2004. V. 75, N 6. P. 451-461.

51. Волознев Л.В. Механизмы развития метастатического поражения скелета и роль N-бисфосфонатов в терапии //Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013. T. 1. C. 73-77.

52. Khawar A., Eppard E., Roesch F., Ahmadzadehfar H., Kürpig S., Meisenheimer M., Gaertner F.C., Essler M., Bundschuh R.A. Preliminary results of biodistribution and dosimetric analysis of [68Ga]Ga-DOTAZOL: a new zoledronate-based bisphosphonate for PET/CT diagnosis of bone diseases //Ann. Nucl. Med. 2019. V. 33. P. 404-413.

53. Suzuki K., Satake M., Suwada J., Oshikiri S., Shino H., Dozono H., Ino A., Kasahara H., Minamizawa T. Synthesis and evaluation of a novel 68Ga-chelate-conjugated bisphosphonate as a bone-seeking agent for PET imaging //Nucl. Med. Biol. 2011. V. 38, N 7. P. 1011-1018.

54. Holub J., Meckel M., Kubiček V., Rӧsch F., Hermann P. Gallium(III) complexes of NOTA-bis(phosphonate) conjugates as PET radiotracers for bone imaging //Contrast Media Mol. Imaging. 2015. V. 10. P. 122-134.

55. Passah A., Tripathi M., Ballal S., Yadav M.P., Kumar R., Roesch F., Meckel M., Sarathi Chakraborty P., Bal C. Evaluation of bone-seeking novel radiotracer 68Ga-NO2AP-Bisphosphonate for the detection of skeletal metastases in carcinoma breast //Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2017. V. 44, N 1. P. 41-49.

56. Wu Z., Zha Z., Choi S.R., Plössl K., Zhu L., Kung H.F. New 68Ga-PhenA bisphosphonates as potential bone imaging agents //Nucl. Med. Biol. 2016. V. 43, N 6. P. 360-371.

Полная версия статьи