Усиленная радиосенсибилизация опухолевых клеток с помощью сочетанного воздействия гипертермии и ингибиторов протеасом

DOI: 10.21870/0131-3878-2020-29-4-118-125

Кабаков А.Е., Мосина В.А., Хохлова А.В.

«Радиация и риск». 2020. Том 29. № 4, с.106-117

Сведения об авторах

Кабаков А.Е. – зав. лаб., к.б.н. Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-71-88; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .
Мосина В.А. – научн. сотр.
Хохлова А.В. – научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск

Аннотация

Гипертермия применяется в комбинации с лучевой терапией для усиления радиационного ответа опухоли-мишени. Однако многие опухоли оказываются терморезистентными, что делает термо-радиосенсибилизацию неэффективной. В данной работе изучалась возможность усиления радиосенсибилизирующего действия гипертермии на раковые клетки в случае комбинирования прогрева с обработкой ингибиторами протеасомальной деградации белков. Объектами исследования были клеточные линии HeLa, MCF-7 и РС-3, происходящие из человеческих карцином различной локализации. Перед облучением (2-6 Гр) культуры клеток подвергали тепловому стрессу (42-44 °С в течение 20-60 мин) без или в присутствии ингибиторов протеасом (MG132, бортезомиб). Гибель и выживание обработанных клеток оценивали по уровню апоптоза/некроза, по клоногенности, а также в МТТ-тесте. Протеотоксичность воздействий и субклеточное перераспределение белков теплового шока исследовали с помощью фракционирования клеток, электрофореза и иммуноблоттинга. Полученные результаты показывают, что по сравнению с гипертермией сочетанное воздействие (гипертермия + ингибитор протеасом) значительно усиливало радиосенсибилизацию раковых клеток, что проявлялось в интенсификации их пострадиационной гибели и значительном подавлении клоногенности. Таким образом, комбинация гипертермии с ингибиторами протеасом (например, с бортезомибом, который применяется в клинике) может помочь сенсибилизировать радиорезистентные опухоли к лучевой терапии.

Ключевые слова
опухолевая радиорезистентность, радиационный ответ, тепловой стресс, протеотоксичность, гамма-излучение, белки теплового шока, шапероны, деградация белков, раковые клетки, велькейд, лучевая терапия.

Список цитируемой литературы

1. Datta N.R., Ordonez S.G., Gaipl U.S., Paulides M.M., Crezee H., Gellermann J., Marder D., Puric E., Bodis S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future //Cancer Treat. Rev. 2015. V. 41, N 9. P. 742-753.

2. Hyperthermic oncology from bench to bedside /Eds.: S. Kokura, T. Yoshikawa, T. Ohnishi. Springer, 2016. 444 p.

3. Peeken J.C., Vaupel P., Combs S.E. Integrating hyperthermia into modern radiation oncology: what evidence is necessary? //Front. Oncol. 2017. V. 7, Article 132. P. 1-17. DOI: 10.3389/fonc.2017.00132.

4. Кабаков А.Е., Анохин Ю.Н., Лебедева Т.В. Реакции нормальных и опухолевых клеток и тканей на гипертермию в сочетании с ионизирующей радиацией. Обзор //Радиация и риск. 2018. Т. 27, № 4. С. 141-154.

5. Кабаков А.Е., Кудрявцев В.А., Хохлова А.В., Макарова Ю.М., Лебедева Т.В. Апоптоз в опухолевых клетках, подвергнутых сочетанному действию гипертермии и облучения: исследование молекулярных механизмов и мишеней //Радиация и риск. 2018. Т. 27, № 2. С. 62-75.

6. Thibaudeau T.A., Smith D.M. A practical review of proteasome pharmacology //Pharmacol. Rev. 2019. V. 71, N 2. P. 170-197.

7. Kabakov A.E., Gabai V.L. Cell death and survival assays //Methods Mol. Biol. 2018. V. 1709. P. 107-127.

8. Кудрявцев В.А., Макарова Ю.М., Кабаков А.Е. Термосенсибилизация опухолевых клеток ингибиторами активности и экспрессии шаперонов //Биомедицинская химия. 2012. Т. 58, № 6. С. 662-672.

9. Cengiz Seval G., Beksac M. The safety of bortezomib for the treatment of multiple myeloma //Expert Opin. Drug Saf. 2018. V. 17, N 9. P. 953-962.

10. Rybinski M., Szymanska Z., Lasota S., Gambin A. Modelling the efficacy of hyperthermia treatment //J. R. Soc. Interface. 2013. V. 10, N 88. P. 20130527. DOI: 10.1098/rsif.2013.0527.

Полная версия статьи